Τοποθετημένo στην πολυσύχναστη πόλη της Heartland, το "Yu-Gi-Oh! Zexal" ακολουθεί τις περιπέτειες του Yuma Tsukumo, ενός παθιασμένου και αποφασισμένου νεαρού duelist με όνειρα να γίνει ο μεγαλύτερος duelist όλων των εποχών. Η ζωή του παίρνει μια απροσδόκητη τροπή όταν συναντά τον Astral, ένα μυστηριώδες πλάσμα από μια άλλη διάσταση, που διαθέτει ισχυρές ικανότητες dueling και γνώση για τις θρυλικές κάρτες Numbers.

Μαζί, ο Yuma και ο Astral ξεκινούν ένα επικό ταξίδι για να συλλέξουν τις διάσπαρτες κάρτες Numbers, αντιμετωπίζοντας αντιπάλους τους οποίους αποκαλούν "Number Hunters" και αποκαλύπτοντας τα μυστήρια γύρω από το παρελθόν του Astral και την καταγωγή των Numbers. Κατά τη διάρκεια του ταξιδιού τους, δημιουργούν ισχυρούς δεσμούς με συμμάχους όπως η πνευματώδης Kotori Mizuki και η γνωστική Tori Meadows, που τους υποστηρίζουν στην προσπάθειά τους.